1. Наука про старінні
2. Чи не пити, не курити, не їсти, не дихати ...
3. Пошук мішені
4. всім мовчати
5. Червоне, 120-градусне
6. До ста - без старості?
7. обманщик
8. І інші товариші

Еліксир безсмертя (або, на худий кінець, способи продовження життя і молодості) багато тисяч років шукали шамани, жерці і алхіміки. Кажуть, деякі з них домоглися значних успіхів, але людство про них так і не дізналося. Секрет вічної життя чарівники забрали з собою в могилу.

Геронтологія як наука народилася на початку XX століття, з виходом книги Іллі Мечникова «Етюди оптимізму». Правда, теорія основоположника сучасної імунології, геронтології, еволюційної ембріології, нобелівського лауреата і безсумнівного генія не витримала випробування часом. Причиною старіння Мечников вважав кишкову мікрофлору (як з'ясувалося пізніше, абсолютно необхідну для організму «хазяїна») і для продовження життя пропонував пити побільше кефіру, а краще - видалити товстий кишечник разом з населяють його «гнильними» мікробами. Сам він, правда, на таке не зважився - може бути, тому і прожив всього 71 рік?

Менше ніж за сто років в генетиці, молекулярної і клітинної біології, імунології, біотехнології та інших науках про життя накопичилося достатньо знань, щоб почати розробку методів, що дозволяють людині повністю реалізувати відпущений природою термін життя в 100-120 років. А може бути - і відсунути цю межу.

Наука про старінні

Геронтологія (від грец. Gerontos - старий) - наука, що вивчає всі аспекти старіння на всіх рівнях, від молекул і клітин до організму і суспільства, причини старіння і способи продовження життя і біологічного омолодження (не плутати з пластичною хірургією і косметологією!). Про теоріях старіння наш журнал уже писав у статті «Мрії про безсмертя: Хто хоче жити вічно» ( «ПМ» №2'2008).

Правда, поки що жоден з десятків геропротекторов (препаратів проти старіння), випробуваних на тварин, не опинився досить ефективним і безпечним, для того щоб дозволити його застосування для людей. Але це - поки ...

Чи не пити, не курити, не їсти, не дихати ...

Єдиний підтверджений наукою і більш-менш придатний для людини спосіб продовження життя - низькокалорійна дієта. Ще з середини 1930-х відомо про збільшення на 30-50% і максимальної, і середньої тривалості життя у щурів і мишей, з дитинства отримували вдвічі менше корму, ніж належить за науково обгрунтованими нормами. З тих пір це підтвердили на самих різних видах тварин і навіть на дріжджах.

За даними дослідження, опублікованого влітку 2009 р в American Journal of Medicine, з майже 16 000 обстежених американців в самому розквіті сил (від 45 до 64 років) тільки 8% дотримуються чотирьох золотих заповідей здорового способу життя - не палити, кожен день їдять овочі і фрукти, підтримують в нормі свою вагу і хоча б 20 хвилин в день відводять на невеликі фізичні навантаження. Так можна і не дочекатися винаходи таблетки від старості ...

Вивчення ефекту голодування на молекулярному і генному рівні в дослідах на дріжджах, хробаків-нематодах, мухах-дрозофилах і мишах, від яких до людини вже рукою подати, дозволило з'ясувати, які біохімічні шляхи включаються при низькокалорійної дієти і які гени за це відповідають. І навіть знайти речовини, які активують ті ж механізми без голодування. Кілька варіантів «таблеток від старості», що діють на механізми антистаріння, вже перевіряють на людях - правда, поки як препарати для лікування окремих старечих хвороб. Одночасно їх вплив на тривалість життя відчувають на тварин, і результати - тьху-тьху, не наврочити б ...

Пошук мішені

Влітку 2009 року три працювали паралельно групи американських дослідників показали, що миші, яким в літньому віці (600 днів, для людини - років 60) почали давати давно відомий препарат рапаміцин, прожили довше, ніж контрольні тварини: самці - на 9%, самки - на 13%. Вчені планували годувати мишей рапаміцином з дитинства, але виявилося, що просто додавати його в корм не можна - при цьому препарат дуже швидко руйнується. Поки експериментатори розробляли технологію упаковки рапаміціна в мікрокапсули, підготовлені до дослідів миші встигли постаріти. Але результати від цього стали ще цікавіше: уповільнити вже почалося старіння складніше, ніж домогтися продовження життя, впливаючи на тварин змолоду. А якщо перерахувати отримані результати, виявиться, що прийом рапаміціна протягом всієї мишачої життя продовжив би її самкам в півтора рази, а самцям - на третину.

Головний мінус тут те, що «давно відомий препарат» відомий як імуносупресор і застосовується тільки в трансплантології, щоб не дати імунній системі відторгнути пересаджений орган. При цьому ослаблений імунітет може не впоратися з дріб'язкової застудою. Так що в якості геропротектора рапаміцин зовсім не годиться.

всім мовчати

Низькокалорійна дієта мобілізує всі клітини організму на боротьбу за виживання. Один з механізмів такої боротьби починається з підвищення активності сіртуїнів (sirtuins, silent information regulator proteins - регуляторів замовчування інформації). Молекула ДНК в хромосомах щільно намотана на «котушки» з білків - гістонів. Щоб зчитати інформацію з гена і почати синтез закодованого в ньому білка, ділянка хромосоми розмотується під дією ферменту гистон-ацетилтрансферази (histone acetyltransferases - HAT). Сиртуїн можуть від'єднувати від гістонів ацетильную групи - мітки, до яких приєднується HAT. В результаті ДНК залишається щільно упакованої, а гени в цій ділянці «мовчать». Для активації сіртуїнів необхідно допоміжна речовина (кофермент) нікотинамід-аденін-динуклеотид (nicotinamide adenine dinucleotide, NAD +), який бере участь у більшості процесів обміну речовин і енергії. При нестачі калорій в клітинах збільшується концентрація NAD + і знижується рівень його антагоніста - відновленої форми того ж речовини, NADH. Це і призводить до посиленої активності сіртуїнів. Ще одна важлива функція сіртуїнів - участь в репарації (відновлення пошкоджень) ДНК. У молодих тварин поломки ДНК виникають не часто, тому сиртуїн в їх клітинах встигають і виправити ушкодження, і вчасно повернутися до гістонів. З віком, через порушення роботи зношених мітохондрій, в клітинах утворюється більше вільних радикалів - однієї з головних причин пошкоджень ДНК. Сиртуїн доводиться частіше і довше лагодити ці пошкодження, тим часом гистони розмотують залишені без нагляду ділянки, і в клітці синтезуються абсолютно не потрібні їй білки. Ресвератрол і його синтетичні аналоги підсилюють активність сіртуїнів і запускають механізми, що захищають клітини від загальновизнаних причин старіння: зниження ефективності роботи систем виробництва енергії і репарації ДНК, порушення балансу активності генів і прискореного апоптозу (запрограмованої загибелі клітин).

Великий плюс - те, що тепер доведено, що не тільки у черв'яків і комах, а й у ссавців працює механізм продовження життя за рахунок придушення активності білка TOR (target of rapamycin, мішень рапаміціна). TOR регулює ряд життєво важливих процесів, в тому числі темп клітинних поділів і швидкість синтезу білків, і у тварин, посаджених на низькокалорійну дієту, його синтез сповільнюється. Можна сказати, що рапаміцин імітує дію недоїдання, але при цьому, мабуть, не впливає на зріст, вага, чутливість до холоду і статеву систему.

Завдання зрозуміле, мета визначена: знайти речовину, яка зможе і TOR придушити, і імунітет не пошкодити. За роботу, товариші!

Червоне, 120-градусне

У 1992 році Серж Рено і Мішель де Лоржеріль опублікували в найвідомішому медичному журналі Lancet статтю, пояснивши французької любов'ю до червоного вина давно відомий «французький парадокс»: низьку в порівнянні з рештою Європи захворюваність атеросклерозом (з усіма наслідками, що випливають з цього ішемічними хворобами серця, інфарктами та інсультами) при тому ж або більшому споживанні жирів, тютюну та інших факторів ризику.

Виявилося, що головний секрет «середземноморської дієти» - міститься в шкірці і кісточках винограду ресвератрол - речовина, що відноситься до класу флавоноїдів. На відміну від товаришів по класу, ресвератрол не тільки антиоксидант, здатний захистити клітинні структури від вільних радикалів - однієї з причин вікових хвороб і старіння в цілому. Він активує синтез сіртуїнів - групи білків-регуляторів, керуючих складною системою генів і білків, задіяних серед іншого в механізмах опору різним стресам і в процесах старіння і загибелі клітин. Посилена робота молекулярних механізмів, якими керують сиртуїн, теж імітує дію голодної дієти, але, на відміну від рапаміціна, не пригнічує імунітет.

Розробники геропротекторов зацікавилися сиртуїн в 1999 році, коли Леонард Гуаренте, біолог з Массачусетського технологічного інституту, показав, що дріжджі з зайвими копіями гена, що кодує один з сіртуїнів, Sir2, живуть набагато довше, ніж звичайно. Через чотири роки Девід Сінклер, один із співробітників лабораторії Гуаренте, з'ясував, що ресвератрол активує сиртуїн в клітинах звичайних дріжджів і збільшує тривалість їх життя. Ще через рік він же опублікував результати дослідження на більш складних організмах: нематоди C. elegans (причому дорослі, клітини яких вже перестали ділитися!), Пересаджені в субстрат з добавкою ресвератрола, прожили в півтора рази довше, ніж звичайно.

На жаль, щоб добитися такої ж концентрації ресвератрола в організмі, людині довелося б випивати пару відер вина в день. Виробники БАД, не чекаючи навіть перевірки на мишах, налагодили випуск концентратів з відходів виноробства, хоча наскільки кількість ресвератрола в них відповідає заявленому, які побічні ефекти можуть трапитися від передозування і, головне, чи діє ресвератрол на людей так само, як на черв'яків, поки невідомо. Зараз він проходить клінічні дослідження як ліки від діабету.

У 2007 році Сінклер за допомогою венчурного капіталіста Крістофа Вестфаля заснував компанію Sirtris Pharmaceuticals (через рік, відчувши запах мільярдів, її купив один з лідерів «великої фарми» - GlaxoSmithKline).

Знайдені після перебору тисяч низькомолекулярних з'єднань синтетичні активатори сіртуїнів під кодами SRT1720, SRT2183 і SRT1460 виявилися ефективніше ресвератрола в тисячу разів (не по дії, а по необхідної для отримання того ж ефекту дозі). Два препарату, безпеку яких для людини підтвердилася в I фазі клінічних досліджень, вже проходять II фазу, яка дозволить попередньо оцінити ефективність одного з них як засобу для лікування раку і обох - як ліки від діабету II типу.

Третій, SRT1720, поки випробуваний тільки на тварин - з дуже обнадійливими результатами. Зараз він теж позиціонується як майбутнє ліки від діабету, але потенційний його ефект, схоже, набагато ширше. Миші з контрольної групи, які сиділи на дієті, на 40% калорийнее звичайної, не тільки розжиріли і ослабли фізично - у них за час досвіду почали розвиватися атеросклероз і діабет. У мишей, яких годували так само, але з добавкою SRT1720, холестерин і цукор залишилися в нормі. До того ж вони, незважаючи на обжерливість, не набрали зайвої ваги і не втратили фізичної форми.

До ста - без старості?

Теорія академіка В.П.Скулачева об'єднує кілька загальновизнаних причин старіння. По-перше, старіння і смерть індивідуального організму-це генетично запрограмований процес, необхідний біологічним видам для прискорення еволюції. По-друге, спусковий гачок цієї програми - пошкодження білків, ДНК і інших біополімерів. По-третє, головна причина цих ушкоджень - вільні радикали, а точніше активні форми кисню, які утворюються в мітохондріях в процесі окислення поживних речовин і синтезу АТФ - клітинного «палива». По-четверте, пошкодження клітинних структур (в першу чергу мітохондрій) призводить до добровільного самогубства клітин, нездатних до повноцінної праці на благо всього організму.

А чи не є програма старіння пережитком темного тваринного минулого? І чи не варто людині розумній спробувати якщо не скасувати виконання цієї програми, то хоча б відстрочити її включення?

На думку Скулачева, заблокувати програму старіння можуть речовини, що нейтралізують вільні радикали. Тільки не треба їсти ложками все антиоксиданти поспіль: їх надлишок в їжі шкідливіше, ніж нестача. Треба підібрати найефективніший і зуміти доставити його до мішені - в мембрани мітохондрій. І це вже зроблено.

Найефективніший з «іонів Скулачева», SkQ1 (від Skulachev і quinone- хинон), складається з двох частин. Власне антіоксідант- пластохинон (ця речовина служить переносником електронів і протонів в мембранах хлоропластів у рослин) прикріплений до «електровозу» - позитивно зарядженої ліпофільній частини, здатної проникнути в єдиний негативно заряджений відсік живої клітини - внутрішній шар мітохондріальної мембрани, що складається, як і інші мембрани клітин і їх органел ( «внутрішніх органів»), з жирів (ліпідів).

Препарати на основі SkQ захищають мітохондрії від окисного стресу і збільшують тривалість життя самих різних організмів, від грибів-аскомицетов (мікроскопічних родичів сморжів, зморшків і трюфелів) до мишей. Правда, не в два рази і навіть не в півтора, а відсотків на десять, і перш за все за рахунок зниження смертності в середньому віці. Але, що набагато важливіше, «іони Скулачева» дозволили підвищити якість життя і уникнути вікового згасання функцій організму.

обманщик

А. А. Богомолець, віце-президент АН СРСР, академік і президент багатьох інших радянських академій, заслужений діяч науки РРФСР, Герой Соціалістичної Праці, лауреат Державної премії СРСР і інша й інша був, поза всякими сумнівами, видатним вченим. З чуток, його кар'єру підштовхував ще й товариш Сталін - в надії на успіхи академіка в створенні «еліксиру довголіття»: як і багато геронтологи до і після нього, Богомолець був упевнений, що людина може і повинен жити до 150 років. За легендою, Сталін, дізнавшись в 1946 р про смерть 65-річного Богомольця, вигукнув: «Обдурив, сволота»!

У мишей, які отримували оптимальну дозу SkQ, набагато пізніше, ніж у контрольної групи, розвивалися ознаки старіння - такі ж, як у людей: катаракта, ретинопатія, глаукома, порушення статевої функції, остеопороз, депресія, облисіння і посивіння і т. Д. Інфекційні хвороби вкрай рідко виявлялися причиною смерті - імунна система у піддослідних до глибокої старості працювала, як у молодих.

Поки на основі «іонів Скулачева» створений тільки препарат «Ветомітін» для лікування захворювань очей у тварин. Закінчення робіт з доклінічних досліджень «людських» препаратів збіглося з початком світової фінансової кризи, і Олег Дерипаска, який спонсорував роботу компанії «Мітотех» з 2003 року, припинив фінансування проекту. Але на початку 2010-го гроші на продовження роботи виділила корпорація «Роснано». Мета проекту - вивести на російський і світовий ринки препарат для лікування очних захворювань і препарат системної дії - для профілактики і лікування всіх вікових хвороб. Якщо все піде як по маслу, офтальмологічні препарати вийдуть на ринок в 2013 році, а таблетка «від усього» - в 2016-м.

І інші товариші

Пошук методів омолодження і продовження життя йде по десяткам напрямків. Це і безпечні способи активації теломерази - ферменту, який забезпечує вічну молодість ембріональним, статевим, стовбуровим (і, на жаль, раковим) клітинам. І клітинна терапія: омолоджуючу дію стовбурових клітин так і не доведено, але перші протоколи лікування з їхньою допомогою багатьох хвороб, в тому числі типово вікових, з'являться в найближчі роки. І розробка аналогів нинішніх антидепресантів, які зможуть поліпшити стан головного мозку без небажаних побічних ефектів. І пошук поки невідомих сигнальних речовин, які відновлюють роботу кровотворної та імунної систем у старих мишей при з'єднанні їх кровоносної системи з судинами молодих тварин (стаття про це опублікована в січні 2010 року в журналі Nature). І регулювання активності генів - вже реальність. Правда, втручання в роботу «генів старіння» і «генів довголіття» у людини - справа не швидке, але впровадження методів генотерапіі різних, в тому числі старечих хвороб - перспектива на найближчі роки. І в будь-який момент чергова група дослідників може опублікувати що-небудь абсолютно несподіване не тільки для нас з вами, а й для колег, зайнятих пошуками «таблетки від старості».

Автор статті - головний редактор порталу «»

Стаття «Пігулка від старості» опублікована в журналі «Популярна механіка» ( №10, Октябрь 2010 ).