1.1 Поняття і синтез

Cтероідние гормони - це жиророзчинні (ліпідні) гормони, які є по структурі стероїдами, але здатні проникати через клітинну мембрану і вибірково взаємодіючи зі специфічними ядерними рецепторами викликати зміни в генетичному апараті клітини, тобто здійснюють гормональну регуляцію в організмі людини.

Виділяють чотири найбільш загальні групи стероїдних гормонів: мінералкортікоіди, глюкокортикоїди, андрогени і естрогени.

Основними представниками цих кожної з цих груп є альдостерон, кортизол, тестостерон і естрадіол відповідно.

Крім того, виділяють групу прогестагенів, основним представником якої є прогестерон.

Додатково поділяють стероїдні гормони з цих п'яти груп на дві умовні групи: статеві гормони (прогестагени, андрогени і естрогени) і кортикостероїди (мінералкортікоіди і глюкортікоіди).

Синтез різних стероїдних гормонів з холестерину здійснюється послідовними ферментативними реакціями. Основний шлях стероидогенеза, що приводить до утворення мінералокортикоїдів, глюкокортикоїдів, андрогенів і естрогенів, представлений на наведеному малюнку. Перша стадія на шляху перетворення холестерину в прегненолон є реакцією, яка відбувається у всіх стероїд-продукують тканинах. Ця стадія, лімітує швидкість синтезу стероїдних гормонів. Наступні ферментативні реакції стероїдогенезу відбуваються тільки в певних тканинах.

В організмі людини не існує ніякого механізму, що сприяє накопиченню стероїдних гормонів в клітинах. Тільки гормональний попередник в формі ефірів холестерину накопичується в стероїд-продукують клітинах в значних кількостях. Синтезовані ж в них стероїдні гормони швидко потрапляють через клітинну мембрану в кров'яне русло, і, здійснюючи свою гормональну регуляцію, поступово виводяться з організму (в активній формі стероїдні гормони мають відносно малий період напіввиведення).

Регуляція синтезу стероїдних гормонів здійснюється за допомогою пептидних гормонів, що виробляються гіпоталамусом і гіпофізом. Кортикотропін, що виробляється гіпофізом, стимулює секрецію кортикостероїдів (минералкортикоидов і глюкокортикоїдів). Гонадотропіни (фоллітропін і лютеотропін), що виробляються передньою долею гіпофіза, стимулюють синтез андрогенів і естрогенів. У свою чергу, гонадоліберину, що виробляється гіпотоламуса контролює синтез і звільнення гіпофізно гонадотропінів.

Вироблення пептидних гормонів гіпоталамусом і гіпофізом залежить від концентрації контрольованих гормонів в крові і регулюється за принципом зворотного зв'язку. Попадання в організм екзогенних стероїдних гормонів зі швидкістю, що перевищує швидкість синтезу відповідних ендогенних стероїдних гормонів, практично повністю пригнічує вироблення стимулюючих пептидних гормонів, що призводить до пригнічення механізмів синтезу відповідних ендогенних гормонів, і в результаті порушується загальний гормональний баланс в організмі.

Ефір являє собою ланцюжок з атомів вуглецю, водню і кисню, яка приєднується до молекули стероїду (зазвичай на місце атома водню в 17-ій позиції), утворюючи ефір стероїду. Ефіри стероїдів мають підвищену жиророзчинні і знижену водорастворимость, в результаті чого вони надовго затримуються в організмі і повільніше надходять в кров з місця ін'єкції.

Стероїд з приєднаним до нього складним ефіром є неактивним і не здатний зв'язуватися з рецепторами. Активація стероїду відбувається при відщепленні ефіру від стероїду під дією ферменту естераза (з відновленням водню для формування гідроксильної групи в 17-ій позиції, якщо ефір був приєднаний до неї), після чого стероїд здатний взаємодіяти з рецепторами. Властивостей самого стероїду ефір не змінює - після його відщеплення стероїд діє як зазвичай і виводиться з організму зі швидкістю залежить від власного періоду напіввиведення (напіврозпаду) цього стероїду з організму.

Як правило, чим довше ефірна ланцюжок, тим менше водорастворимость ефіру стероїду, він повільніше починає діяти, але має більший період напіврозпаду. Крім того, чим важче ланцюжок, тим більше її частка в загальній вазі ефіру стероїду, а значить, відносна концентрація самого стероїду нижче.

Таблиця 1

Список основних ефірів стероїдів

Назва ефіру і його період напіврозпаду в організмі, в добі Існуючі ефіри стероїдів Препарати, до складу яких входить ефір стероїду

Ацетат (Acetate)

Формула: C2H4O2Масса: 60.0524 г / моль Темп. плавлення: 16.6 ° C

3 Метенолона Ацетат (Methenolone Acetate)

Примоболан

Primobolan

Стенболона Ацетат (Stenbolone Acetate)

Анотрофін, Стенболон

Anatrofin, Stenbolone

Тестос Терона Ацетат (Testosterone Acetate) Тренболона Ацетат (Trenbolone Acetate, Trembolone Acetate) Тренбол, Фінаджекта, Фінаджет, Фінаплікс Finaject, Finajet, Trenbol

Бензонат (Benzonate)

6 Естрадіолу Бензоат (Estradiol Benzonate) Естандрон Estandron

Бутират (Butyrate)

6 Тестостерона Бутират (Testosterone Butyrate)

Валерат (Valerate)

7.5 Естрадіолу валерат (Estradiol Valerate)

Гексагідробензілкарбонат (Hexahydrobenzylcarbonate)

Маса: 130.1864 г / моль

12 Тренболона Гексагідробензілкарбонат (Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate, Trembolone Hexahydrobenzylcarbonate) Параболан Parabolan

Гексаноат (Hexanoate)

9 Тестостерона гексаноат (Testosterone Hexanoate) Омнадрен Omnadren

Гексілоксіфенілпропіонат (Hexyloxyphenylpropionate)

12 Нандролона Гексілоксіфенілпропіонат (Nandrolone Hexyloxyphenylpropionate) Анадур

Гептаноат (Heptanoate)

10.5 Тестостерона Гептаноат (Testosterone Heptanoate)

Гептілат (Heptylate)

10 Тестостерона Гептілат (Testosterone Heptylate) Тестостерон терамекс Testosterone Teramex

Деканоат (Decanoate)

Формула: C10H20O2 Маса: 172.24 г / моль

15 Тестостерона Деканоат (Testosterone Decanoate) Сустанон Sustanon Нандролона Деканоат (Nandrolone Decanoate)

Анаболін, Дека-Дуболін, Дека-дураболін, Дека-Дурабол, Еболан, Нурецан, Ретаболил, Стероболін, Туринабол Депо, Ціремілон, Екстраболін, Елпіхормо

Anaboline, Jebolan, Deca-Durabolin, Deca-Durabol, Deca-Durabolin, Elpihormo, Extraboline, Nurezan, Retabolil, Sterobolin, Turinabol Depot, Ziremilon

Изогексаноата (Isohexanoate)

9 Тестостерона изогексаноата (Testosterone Isohexanoate) Омнадрен Omnadren

Ізокапроат (Isocaproate)

Формула: C6H12O2 Маса: 116,14 г / моль

9 Тестостерона Ізокапроат (Testosterone Isocaproate)

Сустанон, Омнадрен (новий), Естандрон

Sustanon, Omnadren, Estandron

Капроат (Caproate)

Формула: C6H12O2Масса: 116,14 г / моль

9 Тестостерона капроат (Testosterone Caproate)

Омнадрен (новий)

Omnadren

Лаурат (Laurate)

Формула: C12H24O2 Маса: 200,29 г / моль

17 Нандролона лаурат (Nandrolone Laurate) Лаураболін

Нонаноат (Nonanoate)

13.5

Октаноат Octanoate)

12

Пропионат (Propionate)

Формула: C3H6O2 Маса: 74.0792 г / моль

4.5 андростенедиол дипропіонату (Androstenediol Di-Propionate)

Дролбан, Мастабол, майстер, Мастерід, Мастізоль, Майстрував, Мастерон, Метолон, Пермастріл

Drolban, Mastabol, Masterid, Masteril, Masteron, Masterone, Metholone, Permastril

Дромастанолона дипропіонату (Dromastanolone Di-Propionate)

Дростанолона Пропионат (Drostanolone Propionate)

Нандролона Пропионат (Nandrolone Propionate) Тестостерона Пропионат (Testosterone Propionate) Аговірін, Андролан, Андрофон-Рихт, Вірормон, Нео-Номбреол, Омнадрен, Прімотестон Депо, Сустанон, Тестенон, Тестовірон Депо, Тестостерон пропіонікум, Тестовірон, Тестопін, Тестенат, Естандрон Метіландростенедіола дипропіонату (Methylandrostenediol Di-Propionate)

Аквеоус, метандриола

Acverous, Methandriol

Ундеканоат (Undeconoate)

Формула: C11H22O2Масса: 186,26 г / моль

16.5

Тестостерону ундеканоат (Testosterone Undeconoate)

Нандролона ундеканоат (Nandrolone Undeconoat e)

Андриол, Віріген, Пантестон, Равзін, Рестандол, Ундестор

Дінаболон, Псіхоболон

Ундесіленат (Undecylenate)

Формула: C11H20O2Масса: 186.2936 г / моль

13 болденона Ундесіленат (Boldenone Undecylenate) Болдебал, Болденон, Венобол, ганабол, Пейс, Сіболін, еквипойз Boldebal, Boldenon, Equipoise, Ganabol, Pace, Sybolin, Vebonol

Фенилпропионат (Phenylpropionate)

Формула: C9H10O2 Маса: 150.174 г / моль Темп. плавлення: 20 ° C

4.5 Нандролона Фенилпропионат (Nandrolone Phenylpropionate) Активін, Анаболін, Андролон, Дубол, Дураболин, Нандроболін, Нероболін, Суперанаболін, Туринабол, Ферболіко, Феноболин, Еквіболін, Естандрон Норетандролона Фенилпропионат (Norethandrolone Phenylpropionate)

Дурандрон, Омнадрен, Сустанон

Durandron, Omnadren, Sustanon

Тестостерону Фенілпоропіонат (Testosterone Phenylpropionate) Естрадіолу Фенилпропионат (Estradiol Phenylpropionate) Естандрон Estandron

Форміат (Formiate, Formate)

1.5 Тестостерона Форміат (Testosterone Formiate, Testosterone Formate) Андроціп, Андронад, Деп Андро, Д-Тест, Деп-Тест, Деп-Тестостерон, Депотест, Дуратест, Малоджек Сип, Тесту-С, Тестаціп, Тестекс Лео пролонгатум, Тестодіета-Депо, Тестоджект, Тестред Ципионат,

Ципионат (Cypionate)

Формула: C8H14O2 Маса: 132.1184 г / моль

12

Тестостерону Ципионат (Testosterone Cypionate)

Оксаболона Ципионат (Oxabolone Cypionate)

Естрадіолу Ципионат (Estradiol Cypionate)

Стеранабол Депо, стерону

Steranabol Depo, Steranabol Depot, Steranabol Ritardo, Steron

Енантат (Enanthate)

Формула: C7H14O2 Маса: 130.1864 г / моль

10.5 Метенолона Енантат (Methenolone Enanthate) Примоболан Депо Primobolan Depot Тестостерона Енантат (Testosterone Enanthate) Андротардія, Депо-тестостерон, Дура-Тестостерон, Прімотестон Депо, Тестостерон Депо, тести, Тестостерона Пролонгат, Тестостовірон Депо, Тісто-енантему, Епармон-Депот, Тестостерон енантат

Похідні стероїдних гормонів отримують шляхом структурних змін в молекулі взятого за основу стероїду. Таким чином, отримують стероїди мають високу ступінь спорідненості з узятим за основу стероїдів, але зі зміненими в потрібну сторону параметрами.

Алкилированием (алькілірованіем) називається введення в молекули сполук алкила, наприклад, метилу CH3 (метилювання) або етилу C2H5 (етилування). Більшість оральних стероїдів алкілірованние по 17-альфа: до 17-ї позиції молекули приєднана метилова група (СН3), що охороняє стероїд від швидкого руйнування в печінці (при цьому надаючи токсичну дію на неї), збільшуючи період напіврозпаду стероїду до декількох годин.

Залежно від характеру біологічної активності похідні стероїдних гормонів поділяють на три групи: кортікоідние (кортикостероїди), анаболічні андрогенні (анаболічні андрогенні стероїди, ААC, АС) і естрогенні стероїдні гормони. Однак в організмі, багато похідні стероїдних гормонів подвережени ферментативним реакцій в стероїд-продукують тканинах, і можуть перетворюватися в інші стероїдні гормони, будучи в цьому випадку одночасно і прогормонов (прекурсорами).

Різні похідні стероїдних гормонів можуть застосовуватися перорально (у вигляді таблеток або капсул), у вигляді внутрішньом'язових ін'єкцій, а також у вигляді мазей (кремів або гелів) і інгаляційно (у вигляді спреїв).

2.1 Історія

Ще в 1849 р Бертольдом було встановлено, що у птахів при кастрації настає атрофія гребеня і що, навпаки, при пересадці сім'яників молодим кастрованим петушкам у них відновлюються вторинні статеві ознаки, т. Е. Зростання гребінця, голос, поведінка. Звідси був зроблений висновок, що в сім'яниках птахів містяться якісь активні речовини, що зумовлюють статеві відмінності і статеву діяльність. Кох і Мур і інші автори приготували перші активні андрогенні екстракти, для визначення активності яких пропонувалися різні методи. У 1927 р було виявлено, що активний початок андрогенів міститься не тільки в сім'яниках, а й в сечі чоловіків. За Вальтеру і Пецарду, тест півнячого гребеня заснований на регенерації втрачених у каплунів характерних ознак. За Галахер і Коху, півнячої, або Каплун одиницею називається то кількість речовини, яке, через 5 днів при щоденному ін'єкційному введенні масляного розчину, збільшує довжину гребеня на 5 мм. Одиницею дії також вважають те найменшу кількість речовини, яка викликає зростання гребеня на 15-20% ( «півняча одиниця»). Леве і Восс предложіліі інший тест, заснований на зростанні насіннєвих пухирців у кастрованих гризунів. Дегенеровані після кастрацііпузирьківновь виростають при ін'єкції гормонаі, таким чином, секреторнаядеятельность відновлюється.

Першим андрогенів гормоном, виділеним Бутенандтом і Чернінгом в 1931 р з чоловічої сечі, був андростерон. Він виявився оксікетоном. Незабаром Бутенандту, Данненбауму і іншим авторам вдалося виділити ще один активний неграничний кетон складу С19Н28О2. З 5 мг сечі Бутенандту вдалося виділити 15 мг чоловічого гормону. На основанііданниханаліза, наявності окси- і кетогруппу, а також припущення про генетичний зв'язок гормону, названого андростерона (I), з холестерином йому було встановлено будова андростанол-З-вона-17 (I). У 1934 р Ружичка підтвердив цю споруду синтезом і визначив його просторову конфігурацію, отримавши ацетат андростерона, окисленням 3α-ацетату холестанол (II), в свою чергу отриманого з холестанона (III):

Надалі Бутенандтом був запропонований більш ефективний метод отримання андростерона з дегідроепіандростерона (IV). Взаємодією останнього з пятихлористого фосфором було отримано 3-хлоркетон (V), який після гідрування (VI) і обмінної реакції з ацетатом калію перетворювався в ацетат андростерона (VII):

Незважаючи на доступність андростерона, він майже не знайшов практичного застосування, так як в 1935 р Лакер (Нідерланди) було показано, що в сім'яниках бугаїв (і інших тварин) міститься більш активний чоловічий гормон, названий тестостероном (VIII):

Тестостерон активніше андростерона в 7 разів. Перший синтез тестостерону був здійснений також Бутенандтом. При гідруванні ацетату дегідро- епіандростерона (IX) воднем в присутності скелетного нікелевого каталізатора був отриманий 3-ацетат-Δ5-андростендиола-3β, 17β (Х), який бензоілірованіем в присутності піридину перетворений в 3β-ацетат-17-бензоат-Δ5-андростендиола (XI), а потім частковим гідролізом ацетильной групи при температурі не вище 11 ° в 17-бензоат-Δ5-андростендиол-Зβ, 17β (ХII).

Окисленням хромовим ангідридом, в присутності оцтової кислоти (XI), після попереднього захисту подвійного зв'язку бромування і подальшого дебромірованія цинком отриманий в результаті гідролізу тестостерон (VIII):

У літературі описаний ряд варіантів синтезу тестостерону з дегідроепіандростерона (IV), андростендіону (XIII) і іншого вихідної сировини. За методом Мамолі, дегідроепіандростерон (IV) окислюють по Оппенауеру в андростендион (XIII), який під впливом дріжджових грибків відновлюють до тестостерону:

При використанні в якості вихідного продукту андростендиона його відновлюють літій-алюміній-гидридом доандростендіола і потім окислюють перекисом марганцю в нейтральному розчині. Цей реагент окисляє селективно лише аллільних спирти, в результаті чого утворюється тестостерон (VIII):

В якості вихідної сировини для синтезу тестостерону використана також Δ5-3-оксіетіохоленовая кислота.

За допомогою хлористого ції 3-ацетат її перетворюється в хлорангидрид 3-ацетоксіетіохоленовой кислоти, потім азидом натрію (в сухому толуолі) і обробкою 60% -ної сірчаної кислотою - в амін. Після захисту подвійного зв'язку бромування гідроксильна група при С3 окислюється хромової кислотою, бром отщепляется цинком і за допомогою диазотирования нітритом натрію і розкладання нестійкого діазосполуки, в присутності оцтової кислоти, він перетворюється в тестостерон:

Тестостерон - дрібний білий кристалічний порошок, т. Пл. 166- 171 ° не розчинний у воді, розчиняється в спирті, ефірі, хлороформі. Застосовують зазвичай у вигляді складних ефірів - пропионата або енантата.

При синтезі стероїдних гормонів велике значення має доступність вихідної сировини; в цьому відношенні β-ситостерин, що отримується з відходів виробництва паперу, є вельми перспективним.

Як показали дослідження Д.М. Халецкого з співр., Технологія виробництва стероїдних гормонів з β-ситостерин мало відрізняється від їх виробництва з холестерину. Тим часом, холестерин є дорогим сировиною тваринного походження, в той час як β-ситостерин - недефіцитних дешевим.

Тестостерон і його напівсинтетичні аналоги мають здатність надавати стимулюючу дію на синтез білків в організмі (анаболічний ефект). Анаболізму проявляють тестостерон, його ефіри, метилтестостерон. Однак у них цей ефект набагато менш виражений, ніж андрогенна активність. Метандриола (метиландростендіол), який є проміжним продуктом синтезу метилтестостерона, проявляє слабку андрогенну і відносно вищу анаболическую активність. Ще більш виборчим анаболічним дією володіє метандіенон (метандростенолон).

Вперше Мішером, Ветштейном і Шоппом було знайдено, що андрогенну дію тестостерону посилюється жирними кислотами (1936 г.); аналогічну дію спостерігається і в присутності вищих спиртів, наприклад Стеариловий спирту. Подальші дослідження показали, що дія тестостерону підвищується також при його етерифікації. У зв'язку з цим Ружичка і Ветштейном були синтезовані ефіри мурашиної, оцтової, пропіонової, масляної та ізомасляной кислот, а також пальмітинової і стеаринової; виявилося, що перші три ефіру виявляють активність (на півнячому гребені) вже в дозах 20 другі два - в дозах 60-70γ, а останні два в дозах 1000γ. Слабкіше діють ароматичні ефіри, наприклад бензойної кислоти - 100γ. На підставі цих даних в медицину був введений тестостерон-пропіонат.

2.2 Тестостерон-пропіонат

Testosteronum рropionicum. Testosteroni propionas. Тестостерон-пропіонат. Δ4-андростен-3-он-17 (р) ол-17-пропіонат. С22Н32О3. М = 314,50

Синоніми: Homosteron, Perandren, Testoviron і ін. Одержують нагріванням тестостерону з пропіоновим ангідридом при 110-114 °, з подальшою перекристалізацією з метилового спирту: