© Ковальзон В.М.

Мелатонін - БЕЗ ЧУДЕС

В.М. Ковальзон

Володимир Матвійович Ковальзон - доктор біологічних наук, провідний науковий співробітник
Інституту проблем екології та еволюції ім. А.Н.Северцовим РАН

Мелатонін - одне з еволюційно найдавніших біохімічних речовин - був відкритий американським дерматологом А.Лернером лише півстоліття тому. Ця речовина присутня вже в одноклітинних організмів і у рослин, а значить, і в звичайній рослинній їжі, але в незначних, "гомеопатичних" концентраціях, що не впливають на організм ссавця. Наприклад, щоб підвищити рівень мелатоніну в крові хоча б до 50 пг / мл (його "вечірній" зміст у людини), потрібно з'їсти за один прийом кілограмів 200 помідорів або бананів або півтонни відвареного рису!

В організмі хребетних тварин головне джерело мелатоніну - епіфіз, або шишковидная (пинеальная) заліза. Вважають, що епіфіз вперше описав олександрійський лікар Герофіл за 300 років до н.е., а назву свою він отримав від Галена (II століття н.е.), якому форма залози нагадала соснову шишку. У XVII ст. Р. Декарт приписував епіфізу роль "сідниці душі" і пов'язував його функції із зором, що вельми цікаво в світлі сучасних знань. Однак протягом XVIII-XIX ст. епіфіз розглядали лише як рудиментарний придаток мозку. Тільки в самому кінці XIX ст. німецький педіатр О.Хюбнер описав хлопчика, який відрізнявся передчасним статевим дозріванням, у якого при посмертному розтині виявили пухлину епіфіза. Як тепер очевидно, вона перешкоджала виробленню мелатоніну. На початку XX ст. невролог О.Марбург припустив, що епіфіз - верхній придаток мозку, виділяє якусь речовину, гнітюче функції гіпоталамуса (найважливішої структури в глибині мозку, що управляє нижнім придатком мозку, гіпофізом) і, як наслідок - розвиток репродуктивної системи. Приблизно тоді ж встановили, що епіфіз містить субстанцію, що викликає депігментацію (збліднення) шкіри пуголовків. Через 40 років цей факт зіграв вирішальну роль у відкритті мелатоніну. Цікаво, що першовідкривач мелатоніну Лернер вперше описав і його седативний (заспокійливий) ефект при введенні людині.

Мелатонін і епіфіз

У зародка епіфіз утворюється з випинання даху проміжного мозку, з якого беруть свій початок і очі, і гіпоталамус. Історично всі ці утворення виникли як єдине ціле - якийсь механізм, здатний реагувати на циклічні зміни в світловому режимі. У холоднокровних хребетних і у птахів епіфіз виконує добре відому роль "третього ока", забезпечуючи організм цих тварин інформацією про добової і сезонної освітленості. Однак у ссавців верхній мозковий придаток, "похований" під розрослися півкулями і потужним черепом, втратив безпосередні аферентні (доцентрові) і еферентні (відцентрові) зв'язку з мозком і перетворився в залозу внутрішньої секреції. Так сталося у всіх ссавців, за винятком неполнозубих (муравьедов, лінивців), панцирних (броненосців) і китоподібних (китів, дельфінів), у яких епіфіз просто зник.

Незважаючи на те, що геометрично епіфіз розташовується в самому центрі мозку, управляється він, як звичайний периферичний орган, за допомогою вегетативної нервової системи (рис.1). Зорова інформація від сітківки через відгалуження зорового нерва потрапляє в супрахіазмальние ядра (СХЯ), що знаходяться в глибині півкуль над зоровим перекрестом. Потім ці сигнали сходять вниз (через гіпоталамус по провідних шляхах уздовж стовбура головного мозку), в шийний відділ спинного мозку, звідки по симпатичних нервах через отвори в черепі проникають назад в головний мозок і, нарешті, досягають епіфіза (рис.2). Вночі, в темряві, коли більшість нейронів супрахіазмальних ядер не діє, ці нервові закінчення виділяють норадреналін, який активує в клітинах епіфіза (пінеалоцітов) синтез ферментів, що утворюють мелатонін. Епіфіз здорової дорослої людини, що має масу трохи більше 100 мг, щоночі виділяє в кров близько 30 мкг мелатоніну. Яскраве світло миттєво блокує його синтез, в той час як в постійній темряві добовий ритм викиду, підтримуваний періодичної активністю СХЯ, зберігається.

Мелатонін синтезується з незамінною (для людини) амінокислоти триптофану, що надходить в організм з їжею. Потрапивши з кровотоком в епіфіз, ця амінокислота перетворюється в серотонін в два етапи, за участю ферментів тріптофангідроксілази і 5-оксітріптофандекарбоксілази. Потім, також в дві стадії, за допомогою ферментів N-ацетилтрансферази (NAT) і оксііндол-О-метилтрансферази (HIOMT) з серотоніну утворюється мелатонін (рис.3). Синтезується речовина не накопичується в епіфізі, а негайно викидається в кров'яне русло і ліквор (спинномозкову рідину). Чим ближче до епіфізу, тим вище концентрація мелатоніну в біологічних рідинах. Наприклад, вночі в лікворі бічних шлуночків його в сім, а в лікворі третього шлуночка - в 20 разів більше, ніж в плазмі крові, взятої з яремної вени вівці. Однак поява епіфізарного гормону в системній крові аж ніяк не результат його простої дифузії з ліквору: нічний підйом мелатоніну починається раніше в крові. Ймовірно, епіфіз викидає гормон у вигляді двох окремих "порцій" (компартментов): одна, в низькій концентрації, надходить у кров і зв'язується з периферичними органами і тканинами, а інша, в більш високих концентраціях, - в ліквор та зв'язується з рецепторами мозку.

Рис.3. Синтез мелатоніну в епіфізі.

Добовий хід рівня мелатоніну в крові (мелатоніновой крива) має деякі подібні риси у всіх людей. Так, його концентрація, незначна днем ​​(1-3 пг / мл), починає зростати години за два до звичного для даного суб'єкта часу відходу до сну (якщо немає яскравого світла). Після вимикання світла в спальні концентрація мелатоніну швидко збільшується (до 100-300 пг / мл). В передранкові години зазвичай починається спад, який завершується після пробудження. Для кожної людини мелатоніновой крива на подив стабільна від ночі до ночі, а у різних людей однієї статі і віку криві в деталях настільки відрізняються, що можна говорити про індивідуальну кривої, що характеризує цю особистість (рис.4).

Рис.4.

Мелатоніновой криві у шести молодих здорових випробовуваних. По горизонталі - час доби в годиннику, по вертикалі - концентрація мелатоніну в плазмі крові в пг / мл. Зірочками відзначено час відходу до сну. Крім добових, існують і сезонні ритми коливання рівня мелатоніну, причому не тільки у ссавців з сезонним циклом розмноження, а й у людини. Посмертні дослідження (аутопсия) показали, що у людей, що жили в середніх широтах Північної півкулі і померлих в листопаді-січні, епіфізи достовірно більше за розміром і масою, ніж у осіб, відповідно підібраних за віком, статтю та місцем проживання, померлих в травні- липні. Мабуть, саме з ритмом епіфізарного мелатоніну пов'язані в кінцевому рахунку сезонні зміни загальної активності і емоційного стану людини (включаючи так звані сезонні депресії).

Велика частина викинутого в кров гормону зв'язується з альбуміном - основним білком плазми. Таким способом мелатонін захищається від швидкого розпаду і транспортується до клітин-мішеней. За різними даними, період його напіввиведення в організмі людини становить від 30 до 50 хв. Свою активність мелатонін втрачає в печінці, де окислюється системою ферментів, пов'язаних з білком Р-450, а потім виводиться з організму.

Молекула основного епіфізарного гормону невеликих розмірів і високу ліпофільність, в силу чого для неї не існує в організмі ніяких перешкод, включаючи плацентарний і гематоенцефалічний бар'єри. За допомогою міченого радіоактивними ізотопами йоду і тритію мелатоніну вдалося виявити області його зв'язування в багатьох периферичних органах і тканинах ссавців: сітківці, статевих залозах, селезінці, печінці, вилочкової залозі, шлунково-кишковому тракті, деяких пухлинних тканинах. Однак тільки в головному мозку виявлено особливі численні мембранні білки-рецептори мелатоніну, спарені з гуанін-нуклеотид-зв'язуючим білком (так званим Г-білком). Тут є дві головні області зв'язування: передня частина гіпофіза і супрахіазмальние ядра (СХЯ), причому у різних видів є помітні відмінності. Так, у собак і кроликів рецептори мелатоніну присутні в обох областях мозку, у копитних (великої рогатої худоби, коней, осла) і куницевих - тільки в гіпофізі, а у людини - в основному в області СХЯ. Ці відмінності можуть мати важливе значення як для сезонної репродукції, так і для часових ритмів у денних, нічних і сутінкових ссавців.

Нещодавно виділили ген, що кодує основний білок-рецептор мелатоніну, що знаходиться на мембрані клітин-мішеней (рис.5). Взаємодія гормону з рецептором пригнічує активність цих клітин. Крім цього, мелатонін може проникати крізь мембрану, зв'язуватися з білками-рецепторами на поверхні ядра, навіть проникати всередину ядра і реалізовувати свою дію на рівні ядерного хроматину, безпосередньо впливаючи на синтез білка генетичним апаратом клітини!

Рис.5.

Структура білка-рецептора мелатоніну. Кожен гурток представляє окремий амінокислотний залишок, позначений загальноприйнятим в біохімії однобуквеним кодом. Зародки і новонароджені ссавці, включаючи людину, самі не утворюють мелатоніну, а користуються материнським, що надходять через плаценту, а потім - з молоком матері. Секреція гормону починається лише на третьому місяці розвитку дитини. З віком синтез мелатоніну в епіфізі різко збільшується і досягає максимуму вже в перші роки життя (не пізніше 5 років), а потім протягом всього життя людини поступово і плавно знижується (різке падіння спостерігається лише в період статевого дозрівання).

Очевидно, що вікова динаміка мелатоніну носить в основному адаптивний характер: адже в міру ослаблення викиду гормонів гіпофізом і згасання діяльності периферичних ендокринних залоз потреба в їх періодичному нічному гальмуванні знижується і може зовсім зникнути. Нещодавно аутопсия підтвердила наявність в епіфізі рецепторів статевих стероїдів. Значить, епіфіз дійсно отримує зворотну інформацію про циркулюючих в крові гормонах. Зараз це явище інтенсивно вивчається в ряді лабораторій світу.

У ссавців (включаючи людину) викид епіфізарного мелатоніну повністю контролюється супрахіазмальнимі ядрами. Ці невеликі парні освіти і епіфіз ссавців - дві половини головних біологічного годинника в нашому організмі, що знаходяться між собою в взаімотормозящіх відносинах. Яскраве світло стимулює нейрони СХЯ, але гальмує вироблення мелатоніну епіфізом. У свою чергу, мелатонін, через високу насиченість високочутливими рецепторами СХЯ і суміжних ділянок преоптической області, здатний блокувати активність СХЯ - головного "генератора тактових імпульсів" в організмі ссавців. При цьому епіфізарний гормон взаємодіє з речовинами, що модулюють активність супрахіазмальних ядер: нейромедиаторами (глутамат і серотонін) і нейропептидами (нейропептідтірозін і речовина П). Таким способом в системі внутрісуточних ритміки ссавців і людини підтримується динамічний гомеостаз.

Цікаві ідеї та розробки вітчизняного пінеолога (фахівця з епіфізу) А.М.Хелімского [ 5 ]. Він вперше вказав, що соціальний стрес (результат все прискорюються темпи і ритмів розвитку людського суспільства) став головною рушійною силою еволюції людини, яка реалізується через епіфіз і його основний гормон - мелатонін. На думку Хелимский, хронічний стрес матері під час вагітності, такий характерний для великих міст, підвищує рівень кортикостероїдів (гормонів стресу), які можуть проникати через плаценту і пригнічувати у плода формування епіфіза. За першу половину минулого століття середня вага епіфіза зрілого плода знизився, за його даними, майже в два рази! Така, мабуть, епігенетична (не пов'язана зі спадковістю) реакція людської популяції на умови життя в постіндустріальному суспільстві, з характерним дією стрессирующих факторів не тільки вдень, але і вночі (залиті яскравим світлом нічні міста - так званий ефект Едісона, нічний шум від автомобілів і літаків, нічні розбурхують передачі по телебаченню та ін.), і повним руйнуванням природного для людини чергування періодів активності-спокою і сну-неспання.

Зниження гнітючої дії епіфізарного мелатоніну на функції гіпофіза підсилює викид гормонів росту і стресу, статевих гормонів, що проявляється в підлітковому акселерації. У ній, можливо, і не було б нічого поганого, якби часто вона не носила дисгармоничного характеру. У підлітків це виражається в диспропорційно зростанні, ранньому статевому дозріванні, ожирінні, гіпертіреоідозах (патологічному розростанні щитовидної залози), посилення агресивних реакцій при фрустрації і т.п. Така частина плати, яку вносить людство за нехтування фундаментальними фізіологічними факторами свого існування.

Мелатонін і сон

В даний час участь, принаймні непряме, епіфізарного мелатоніну в сезонної і внутрісуточних ритміці, сні-стані, репродуктивному поведінці, терморегуляції, імунних реакціях, внутрішньоклітинних антиокислювальних процесах, старінні організму, пухлинному рості і психіатричних захворюваннях - не залишає сумнівів. Це доведено численними дослідженнями.

Добові ритми активності-спокою у двох споріднених видів дрібних гризунів при штучному світловому режимі: 12, годин світла - 12 годин темряви. Зліва - мала песчанка (нічна активність); праворуч - пазуриста песчанка (сутінкова активність). По горизонталі - час (відстань між двома сусідніми штрихами відповідає 5 ч), по вертикалі - рухова активність в умовних одиницях. Горизонтальні штрихи під графіками - періоди виділення мелатоніну (ніч). Однак не настільки всебічне до недавнього часу вивчення впливу мелатоніну на сон ссавців давало вельми суперечливі результати. Відомо, що звірі за характером своєї активності підрозділяються на денних, нічних і сутінкових (не рахуючи тих, чия активність не пов'язана зі зміною освітленості, наприклад, крота-слепиша). У всіх тварин мелатонін викидається епіфізом в темряві і блокується на світлі, а активність супрахіазмальних ядер пригнічується мелатонином. Питається, як може речовина, що виділяється в один і той же час, управляти таким різними типами поведінки у різних видів ссавців (рис.6)? Поки остаточної відповіді на це питання немає, але очевидно, що мелатонін впливає на поведінку опосередковано, через якісь ще не відомі механізми. У зв'язку з цим досить важливими видаються такі недавно отримані дані: - міжвидові відмінності в розподілі областей зв'язування мелатоніну в головному мозку ссавців, про що було сказано вище;

- відмінності в розподілі підтипів рецепторів мелатоніну всередині областей зв'язування;

- особлива роль нейронів в області переднього гіпоталамуса, що знаходиться в безпосередній близькості до СХЯ і утворює з ними єдиний функціональний комплекс. У цій області виявлено клітини, які пов'язані з реальним ритмом активності-спокою у даної тварини. Мабуть, вони перетворять періодичну активність нейронів СХЯ, адаптуючи її до найбільш адекватному поведінковому ритму.

Ми вивчали дію невеликих (фізіологічних) доз мелатоніну на кроликах, тварин з переважно сутінкової активністю. Виходячи з літературних даних, за робочу гіпотезу прийняли, що введення мелатоніну в протифазі з добовим ритмом його продукції (тобто в світлий час доби) має викликати звернення добового ходу кривої активності-спокою. Іншими словами, очікувалося, що в нашій моделі мелатонін лише трохи збільшить час неспання і зменшить повільну і парадоксальну фазу сну.

Однак насправді все виявилося набагато складніше: в деяких серіях дослідів мелатонін, дійсно, придушував сон, але в інших - не впливав на нього або навіть збільшував частку парадоксального сну (рис.7). За деякими даними, в ряді випадків він також збільшував парадоксальний сон у щурів, тварин з вираженою нічною активністю. Аналогічну дію виявили і у деяких здорових випробовуваних, коли після прийому мелатоніну швидше наступав швидкий (парадоксальний) сон і збільшувалася його частка у перших двох нічних циклах. Деякі пацієнти, яким вводили мелатонін за показаннями, відзначали появу надзвичайно яскравих і емоційних сновидінь.

Ефект малих доз мелатоніну на сон кроликів: 50 мкг мелатоніну, розчіненого в 5 мл рослини масла, вводили через зонд в шлунок кроликам через 3 години после включення світла в камері; в контролі тім же кроликам вводили Розчинник. На підставі 7-годінної безперервної комп'ютерної записи поліграмі (сукупності фізіологічних показніків) визначавши стан тварини в ціклі сон-неспання. За горізонталі - годину від моменту введення в Годинник. За вертікалі - відмінність между досвідом и контролем у відсотках (100% = 60 хв). За похілій осі - Приріст Частки повільного сну (МС, негативний) и парадоксального сну (ПС, позитивний - показано кольори). Причина різноманітного впліву мелатоніну на сон не Цілком зрозуміла. Можна пріпустіті, что его ЕФЕКТ вінікають внаслідок Зміни гормонального балансу и відображають взаємодію з Деяк найважлівішімі регуляторних пептидів, такими як соматолиберин, соматостатин, вазоінтестінальній поліпептід и кортікотропіноподобній пептид з проміжної Частки гіпофіза (CLIP).

У тій же година у діурнальная (денних) ссавців, до якіх відносіться людина, Викид мелатоніну Дійсно збігається зі звичних Годін сну. Це Робить вельми Привабливий гіпотезу про наявність и причинно-наслідкового зв'язку между цімі явіщамі. У людини, однак, підйом уровня мелатоніну НЕ может віступаті в обов'язковим сигналом до качана сну. У різніх лабораторіях світу, в тому чіслі и в дослідженнях співробітніків Сомнологіческого центру московської медичної академии ім. І. М. Сеченова, виконаних під керівництвом нещодавно пішов з життя академіка РАМН А. М. Вейна, прийом мелатоніну (від 0.3 до 3 мг) у більшості випробовуваних викликав лише м'який седативний ефект: сприяв деякому загальному розслабленню, знижував реактивність на звичайні навколишні стимули , що призводило до спокійного пильнування і плавному засипанню. На відміну від сильних снодійних (феназепама, еленіум, ІВАДАЛУ, имована та ін.), Що впливають на білки-рецептори гамма-аміномасляної кислоти в мозку, мелатонін не викликає відчуття нестерпної втоми і непереборної тяги до сну. При необхідності людина легко долає снодійні Властивості мелатоніну. Об'єктивні та суб'єктивні характеристики Класична снодійніх и мелатоніну різко відрізняються один від одного.

Виходячи з кореляції між суб'єктивно відчуваються і об'єктивно підтвердженим щовечірній наростанням сонливості, з одного боку, і збільшенням концентрації мелатоніну в крові, з іншого, можна припустити, що він не прямо впливає на сомногенної структури головного мозку, а, скоріше, створює деяку "схильність до сну ", гальмує механізми неспання. Завдяки високій насиченості СХЯ і суміжних ділянок преоптической області високочутливими рецепторами, мелатонін, поряд з іншими фізичними (яскравим світлом) і перерахованими вище біохімічними факторами, надає потужні модулирующие впливу на активність головного осцилятора в організмі ссавців, в тому числі і людини. Так, при ранковому прийомі він викликає затримку фази добового ритму людини, а при вечірньому - навпаки, зсув фази вперед, причому не більше ніж на 30-60 хв / добу. Значить, щодня приймаючи мелатонін, можна змістити добовий цикл активності-спокою на кілька годин в ту або іншу сторону. Така потреба зазвичай виникає при трансмерідіональних авіаперельотах або змінній роботі, коли сон порушується і кількісно, ​​і якісно.

Відносно трансмерідіональних перельотів пінеологі дають наступні рекомендації:

- на відстані менше трьох часових поясів застосування мелатоніну марно;

- при перетині 3-6 поясів в східному напрямку приймати 0.2 мг мелатоніну при відході до сну за місцевим часом для зсуву фази добового ритму "вперед";

- при такій же відстані в західному напрямку приймати 0.1 мг мелатоніну відразу після півночі за місцевим часом, якщо людина в цей час не спить, або ж при спонтанному пробудженні в ранні ранкові години, характерному при таких перельотах, для зсуву добової фази "назад";

- при перетині 7-12 поясів в будь-якому напрямку мелатонін протипоказаний, оскільки може посилити дізрітмія - так званий внутрішній десинхроноз - і погіршити суб'єктивний стан людини.

Використання мелатоніну для корекції біоритмів при змінній роботі залежить від її характеру, освітленості і особливостей даного суб'єкта. Питання про необхідність прийому гормону, його дози і часу вирішуються в кожному випадку індивідуально з обов'язковим урахуванням форми кривої мелатоніну (до і після застосування). Розроблені в даний час вельми чутливі (від 0.5 пг / мл) методи визначення цього епіфізарного гормону не тільки в плазмі крові, але і в сечі і слині, роблять його використання цілком можливим.

Кілька років тому з'явилися численні публікації про "нешкідливості" і навіть необхідності постійного відшкодування вікової "браку" мелатоніну. Це нібито повинно поліпшити загальний стан здоров'я літніх людей і продовжити життя [ 6 ]. Таке абсолютно необґрунтоване з позицій сучасних знань уявлення призвело до безпрецедентного в історії фармацевтики явищу: в США гормон людини - синтетичний мелатонін - був рекомендований в якості харчової добавки. Безконтрольне по суті використання препарату, що підвищує його концентрацію в десятки, сотні і навіть тисячі разів в порівнянні з природним нічним рівнем, може не тільки порушити добовий ритм і цикл сон-неспання, але і викликати загальну ендокринну недостатність через неадекватну і надмірного гальмування гормонів гіпофіза і периферичних ендокринних залоз тоді, коли в подібному гальмуванні вже немає потреби. Говорячи іншими словами, надмірна щоночі концентрація мелатоніну може погіршити здоров'я і вкоротити життя - тобто привести до результатів, прямо протилежних тим, які декларуються адептами "мелатоніновой чуда"!

Мелатонін абсолютно не токсичний, що сприяло його застосування в дуже великих, так званих фармакологічних дозах (від міліграмів до грамів), далеких від фізіологічних (вони становлять, як уже говорилося, десяті частки міліграма). Деякі фірми, які постачають синтетичний мелатонін на фармацевтичний ринок, в тому числі на російський, перейшли на розфасовку мелатоніну виключно в дозах 3 і 5 мг активної речовини на таблетку або капсулу. Однак тільки прийом фізіологічних доз препарату (0.1-0.3 мг), що забезпечують підйом мелатоніну в плазмі крові до 50-120 пг / мл (середній нічний рівень у дорослих), викликає м'який снодійний ефект. У багатьох випадках у людей, які страждають безсонням, малі дози мелатоніну покращують нічний сон, не змінюючи його структури. Це говорить про те, що лікарняним і аптечним установам необхідно відмовитися від закупівель комерційного мелатоніну і використовувати препарат в розфасовці по 0.1-0.3 мг.

Отже, незважаючи на величезну кількість робіт, присвячених цьому питанню, не буде помилкою сказати, що епіфіз залишається найменш вивченої з усіх ендокринних залоз, а фундаментальна роль мелатоніну тільки починає усвідомлюватися [ 1 - 5 ]. Ця речовина, за допомогою якого життя на Землі, що виникла завдяки Сонцю, захищалася від його згубного впливу, виявилася найважливішою "гальмівним" елементом в гормональній системі ссавців.

література

1. Анісімов В.М., Квєтний І.М., Комаров Ф.І., Малиновська Н.К., Рапопорт С.І. Мелатонін у фізіології і патології шлунково-кишкового тракту. М., 2000. ..

2. Мелатонін в нормі та патології / Под ред. акад. РАМН Ф.І.Комарова. М., 2003 (у пресі).

3. Слепушкин В.Д., Пашинський В.Г. Епіфіз і адаптація організму. Томськ, 1982.

4. Чазов Є.І., Ісаченков В.А. Епіфіз: місце і роль в системі нейроендокринної регуляції. М., 1974.

5. Хелимский А.М. Епіфіз. М., 1969.

6. Пьерпаолі В., Регельсон У. Чудо мелатоніну / Пер. з англ. М., 1997..